Metodi della ricerca scientifica

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Il paradigma scientifico di tipo positivista attualmente in uso risale alla teoria galileiana: secondo questo metodo, il ricercatore procede alla raccolta di dati tramite osservazioni ed esperimenti, e su queste basi sviluppa ipotesi e teorie. In estrema sintesi, si può affermare che questa interpretazione della realtà si fonda su modelli suscettibili di miglioramenti e modifiche man mano che emergono nuovi fatti ed eventi.

Attualmente l’esecuzione di uno studio scientifico deve rispettare le norme della Buona Pratica Clinica, (Good Clinical Practices, GCP) uno standard internazionale di etica e qualità scientifica che regolamenta la progettazione, conduzione, registrazione e pubblicazione degli studi clinici che coinvolgono soggetti umani. Questi standard garantiscono pubblicamente non solo la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti che partecipano allo studio, in conformità con i principi stabiliti dalla Dichiarazione di Helsinki, ma anche l’attendibilità dei dati relativi allo studio. Le GCP sono state elaborate dall’International Council for Harmonisation (IHC) nel 1996, adottate dall’UE nel 1996 e recepite in Italia nel 1997¹.

Una prima revisione è uscita nel 2016 e se ne attende un’altra nel 2022. L’aggiornamento delle GCP del 2016, abbreviato in ICH E6(R2), è nato dalla necessità di rispondere ai cambiamenti in atto nell’ambito della conduzione e gestione degli studi clinici, in modo da fornire delle linee guida integrate e valide in un ecosistema sempre più digitale, nel quale le sperimentazioni cliniche si avvalgono di tipologie di disegno di crescente complessità.

Prima di poter avviare qualsiasi studio che coinvolga l’uomo è necessario ottenere l’approvazione del Comitato Etico. Queste strutture disseminate sul territorio sono organismi indipendenti che hanno la responsabilità di fornire pubblica garanzia della tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti che partecipano a una sperimentazione clinica, esprimendo un parere di eticità e scientificità. In Italia i comitati etici sono stati istituiti ai sensi di legge e operano nell’osservanza delle norme di Buona Pratica Clinica. Il Centro di coordinamento nazionale dei comitati etici si adopera per addivenire a un’omogeneità delle procedure e mette a disposizione diversi documenti per la conduzione delle sperimentazioni cliniche, compresi alcuni fac-simile dei moduli di consenso informato scaricabili e diversificati per il tipo di popolazione.

Inoltre, dal 2005 chiunque intenda svolgere una sperimentazione clinica di un farmaco è tenuto a iscrivere lo studio in uno dei registri ufficiali disponibili online. Si tratta di un’operazione indispensabile ai fini della trasparenza, nonché della riduzione del bias di pubblicazione. Infatti, è importante avere notizia dell’esistenza di studi che sono stati lanciati e poi sospesi, oppure i cui risultati non sono stati pubblicati perché non ritenuti “positivi”, ecc. La mancata pubblicazione può infatti tradursi non solo in una perdita di informazioni per la comunità scientifica, ma anche in una duplicazione dello stesso studio in tempi successivi, comportando uno spreco di risorse e un coinvolgimento inutile di pazienti nelle sperimentazioni.

La registrazione deve essere effettuata in una data antecedente a quella del reclutamento del primo partecipante allo studio, e permette di ottenere un codice univoco che viene utilizzato per identificare lo studio e viene anche riportato sulla rivista che pubblica l’articolo. Da notare tuttavia che attualmente non tutte le riviste richiedono il codice identificativo e che non tutti gli studi rientrano in quelli di tipo interventistico assoggettati a tale obbligo.

L’OMS ha istituito una Piattaforma per la registrazione delle sperimentazioni cliniche (International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) allo scopo di garantire che tutti coloro che sono coinvolti nelle decisioni di cura sanitaria possano accedere a una visione completa delle ricerche. Una pagina del sito elenca i principali registri presso i quali si possono iscrivere gli studi. Per esempio in Europa, il sito dell’EU Clinical Trials Register, in sigla EudraCT, conserva il registro delle sperimentazioni cliniche e mette a disposizione una pagina che consente la ricerca per protocolli e per risultati. Da ricordare anche la piattaforma clinicaltrials.gov, messa a disposizione dalla Biblioteca nazionale di medicina statunitense. Si tratta di una banca dati nella quale possono essere registrati gli studi clinici condotti con fondi pubblici e privati in tutto il mondo (vanta più di 380.000 studi in 220 paesi).

In Italia l’Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica dei Medicinali (OsSC) è “lo strumento operativo per la gestione dell’iter autorizzativo delle sperimentazioni cliniche (fase I-IV) che si svolgono in Italia e permette di fotografare in tempo reale l’andamento della ricerca clinica nel nostro Paese, oltre a fungere da interfaccia per l’invio delle informazioni al database europeo EudraCT”.

Una volta che abbia adempiuto agli obblighi etici e burocratici, il ricercatore che desidera effettuare uno studio deve innanzitutto stabilire se il quesito di ricerca riguarda dati numerici e statistici oppure dati più descrittivi, magari legati alle motivazioni e agli atteggiamenti delle persone. Infatti le indagini della scienza vengono definite studi quantitativi, che cercano di stabilire un nesso di causalità fra un intervento (per esempio un farmaco) e un esito (l’alleviamento del dolore di un paziente), oppure studi qualitativi, basati su paradigmi interpretativisti che si propongono di comprendere la realtà e non di spiegarla misurandola.

Esistono anche gli approcci misti che propongono l’utilizzo integrato di metodi qualitativi e quantitativi per comprendere gli aspetti più complessi e multidimensionali della pratica clinica.

In linea di principio, lo svolgimento di uno studio scientifico si può articolare in tre fasi:

• scelta del disegno di ricerca: una fase nella quale si individua il quesito della ricerca, si formulano le ipotesi e si pianifica l’organizzazione pratica. Fondamentale al riguardo è la stesura del protocollo nel quale dovranno essere enunciati molti parametri, fra cui il titolo dello studio, l’obiettivo primario, la dimensione della popolazione e ogni altro dettaglio richiesto per il tipo di studio selezionato. Al fine di procedere a una redazione del protocollo conforme alle regole accettate dalla comunità scientifica, il ricercatore può avvalersi di varie linee guida che dettano gli elementi da inserire, diversi per i vari studi. Solo a titolo esemplificativo, si citano qui le linee guida SPIRIT, contenenti le raccomandazioni per definire gli elementi standard del protocollo dei trial clinici e delle quali esiste la traduzione ufficiale in lingua italiana, e le PRISMA-P da utilizzare per la stesura dei protocolli per le revisioni sistematiche;
• raccolta e analisi dei dati: le procedure per la ricerca quantitativa e qualitativa sono differenti. Nel primo caso infatti si parte da una popolazione rappresentativa della popolazione, mentre nel secondo è fondamentale comprendere le peculiarità che distinguono ciascun singolo partecipante. I dati raccolti sono definiti di tipo soft quando si tratta di informazioni soggettive e complesse, oppure di tipo hard quando sono standardizzati e adatti a essere analizzati con strumenti matematici.
• interpretazione/presentazione dei risultati: anche i risultati rispecchiano le differenze strutturali fra i due approcci. La ricerca quantitativa sottopone i dati all’analisi statistica nel tentativo di cercare correlazioni e rapporti di causalità fra le variabili, invece la ricerca qualitativa riporta in genere narrazioni o citazioni per illustrare i pensieri dei soggetti studiati.

Durante la conduzione degli studi che si avvalgono dell’applicazione del metodo scientifico, una delle principali preoccupazioni dei ricercatori riguarda la minimizzazione del rischio di compiere errori. Si tratta di una questione di estremo rilievo, che ha dato origine all’elaborazione di metodologie sempre più scrupolose e rigorose alle quali occorre attenersi per non sbagliare.

Gli errori possono essere relativamente banali e ingenui, come per esempio quelli che inducono a correlare un’associazione casuale con la causalità: se per esempio un’analisi statistica evidenzia una correlazione positiva tra l’esercizio fisico e i tumori cutanei, ciò non significa che la ginnastica causa i tumori bensì che probabilmente esiste un terzo fattore (magari la maggiore esposizione al sole) che non era stato preso in considerazione.

Vi sono tuttavia molti altri fattori che generano l’inaccuratezza in uno studio sperimentale. Si tratta di fonti di errore che devono essere individuate e definite per poterle gestire. Fra queste si possono annoverare i cosiddetti bias, cioè gli errori sistematici o deviazioni (distorsioni) dalla realtà, nei risultati o nell’inferenza.

Da ultimo, occorre tenere nella debita considerazione gli effetti placebo e nocebo, che sono difficili da misurare oggettivamente e possono influire sull’esito di uno studio. Il placebo è una risposta che si attiva attraverso meccanismi connessi alle aspettative e al condizionamento, e grazie al quale il paziente ottiene benefici talvolta paragonabili a quelli di un farmaco anche senza averlo effettivamente assunto. L’effetto nocebo, studiato in tempi più recenti, è invece riferito all’aumento del dolore percepito da un paziente al quale vengono comunicati suggerimenti verbali che indicano il rischio di un peggioramento³.

Bibliografia

1. Ministero della Sanità. Decreto 15 luglio 1997. Recepimento delle linee guida dell’UE di buona pratica clinica per l’esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali. Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana – Serie generale18 agosto 1997; 191.
2. Müller AR, Brands MMMG, van de Ven PM, Roes KCB, Cornel MC, van Karnebeek CDM, Wijburg FA, Daams JG, Boot E, van Eeghen AM. Systematic Review of N-of-1 Studies in Rare Genetic Neurodevelopmental Disorders: The Power of 1. Neurology. 2021 Mar 16;96(11):529.
3. Benedetti F. Effetti placebo e nocebo: dalla fisiologia alla clinica. Trad. it. di Frisaldi E. Roma: Fioriti, 2015.